1.Същност

Цитокините (голяма група от протеини, пептиди и гликопротеини) представляват сигнални молекули, които медиират и регулират имунитета, възпалението и хемопоезата. Тези от тях, които се продуцират по време на възпалителния процес и участват в него, стимулират синтеза на острофазови белтъци. Такива цитокини са интерлевкин-6 (IL-6), IL-1β, туморнекротизиращ фактор α (TNF α), интерферон-γ, трансформиращ растежен фактор β (TGF β), интерлевкин-8 (IL-8). Главният стимулатор на продукцията на острофазовите белтъци е IL-6. IL-6 се кодира от единичен ген, разположен в хромозома 7. Теглото му варира в границите 22-30 kDa, което се дължи на вариации в степента на гликозилиране и фосфорилиране на молекулата му. IL-6 може да се синтезира от много типове клетки като активирани Т- и В-лимфоцити, моноцити, ендотелни клетки, епителни клетки и фибробласти. Продукцията му много бързо се индуцира от остри възпалителни реакции асоциирани с инфекции, травми, неоплазии, стрес, мозъчна смърт и различни тъканни увреди.

Интерлевкин-6 притежава разнообразни биологични действия, добре илюстрирани на представената фигура.

Една от основните му активности е да костимулира имунните реакции. IL-6 стимулира синтеза на острофазови белтъци в чернодробните клетки, повишава диференциацията и имуноглобулиновата синтеза при В-клетките, стимулира хемопоезата и тромбопоезата (промотира мегакариоцитната матурация), повишава растежа на трансформирани хепатоцити и миеломни клетъчни линии в тъканни култури. IL-6 синергично усилва митотичния ефект на IL-1 и TNF върху хелперните Т-клетки, което се дължи на неговата способност да повишава експресията на рецептора за IL-2 и диференцирането на CD4 клетки в Т-хелперни клетки. IL-6 влияе върху растежа и пролиферацията на ранните прогениторни клетки в тимуса и костния мозък, по-късно е важен както за активирането на Т клетките, така и за активирането на естествените убийци (NK). IL-6 е медиатор при повишaване на телесната температура в реакцията на остра фаза, която предпазва от тъканно увреждане. Той е в състояние самостоятелно да стимулира активността на остеобластите и растежа на кератиноцитите. IL-6 може да повлияе глюкозната хомеостаза и метаболизма пряко и косвено чрез действие върху мускулни клетки, адипоцити, хепатоцити, панкреасни β-клетки и невроендокринни клетки. Негова основна имунологична функция е да потенцира ефектите на други цитокини.

2.Аналитичен принцип електрохемилуминисцентен (ECLIA).

3.Информативна стойност и клинично значение

Индикации за изследване на IL- 6:

• Оценка на пациенти със съмнение за системна инфекция (SIRS), сепсис и септичен шок.
• SIRS сепсис тежък сепсис септичен шок
• ср.нива на IL-6 (pg/mL) 150 294 1827 8835
• Оценка на пациенти със съмнение за хронични възпалителни нарушения като ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес, анкилозиращ спондилит или болест на Крон.
• Оценка на пациенти със съмнение за локализирана инфекция, по-специално протезна ставна инфекция (PJI).
• При някои видове рак (сърдечен миксом, болест на Кастелман и мултиплен миелом)
• Диабет
• Сърдечно-съдови заболявания
• Инсулт
• SARS-CoV-2, вирусът предизвиква масивна цитокинова буря, която се характеризира с повишено ниво на цитокини: IL-6, IL-1, IL-12 и IL-18.

IL- 6 при остро възпаление

При острото възпаление левкоцитният инфилтрат се състои от неутрофили, след 24-48 часа доминират моноцитите, а хроничното се асоциира с мононуклеарните клетки (макрофаги и лимфоцити). Комплексът IL-6/разтворим IL-6 рецетор α (sIL-6Rα) е свързан с прeхода от неутрофили към моноцити по време на трансформирането от остро в хронично възпаление. IL 6 притежава двойнствен ефект – при определени нива действа като защитен механизъм, а при хронично възпаление като проинфламаторен. След синтезата му на мястото на локалната увреда при остро възпаление, попада в кръвообръщението и оттам в черния дроб, последван от бърз синтез на острофазови белтъци като C-реактивен протеин (CRP), серумен амилоид A (SAA), фибриноген, хаптоглобин и α1-антихимиотрипсин. От друга страна намалява синтеза на трансферин, фибронектин и албумин. Затова IL 6 може да се използва като маркер при пациенти от интензивните отделения за оценка опасността от развитие на SIRS (синдром на системния възпалителен отговор), сепсис и септичен шок, както и като прогностичен фактор за изхода от тези състояния.

IL- 6 при хронично възпаление

IL-6, в комбинация с TGF-β, индуцира диференциацията на наивни CD4+Т-клетки в IL-17-продуциращи Т-хелперни (Th17) клетки и инхибира развитието на TGF-β регулаторни Т-клетки (Treg). В резултат на това дисбалансът на Th17/Treg може да причини появата и прогресирането на автоимунни и хронични възпалителни заболявания. Участието на IL-6 в патогенезата на хроничното възпаление се потвърждава и от приложението на Tocilizumab, одобрен за лечение на ревматоиден артрит. Медикаментът представлява антитяло, което блокира функцията на IL-6 чрез свързване с IL-6 рецептора, по този начин намалява възпалението и забавя прогресията и разрушаването на ставите. IL-6 участва в регулацията на серумното желязо и цинк, чрез контрол на техните транспортери. IL-6 индуцира продукцията на хепсидин, който блокира действието на железния транспортер феропортин 1 в храносмилателния тракт и по този начин участва в механизма на възникване на желязодефицитна анемия, при хронично възпаление. IL-6 също увеличава екпресията на цинковия импортер ZIP14 върху хепатоцитите и индуцира хипоцинкемия при възпаление. Високите персистиращи нива на серумен амилоид А, индуцирани от IL-6 при хронични възпаления водят до развитие на амилоидоза А.

IL-6 е неспецифичен маркер, свързан с възпалителен отговор и не е диагностичен за някакво специфично заболяване или болестен процес. Нормалните концентрации на IL-6 не изключват възможността за протичащ възпалителен процес. При интерпретация на резултатите от IL- 6, трябва да се имат предвид следните повлияващи фактори:

• Физическа активност: IL-6 се произвежда от скелетните мускули и се повишава в отговор на контракцията им, като предхожда появата на други цитокини в кръвообращението. Има влияние само при здрави индивиди.
• Затлъстяване: IL-6 се произвежда от адипоцитите и се смята, че е причина хората със затлъстяване да имат по-високи ендогенни нива на IL-6.
• Възраст: увеличение на IL-6 нивата при напредване на възрастта.
• Диета: храни с високо съдържание на мазнини увеличават нивата на IL-6.

4. Референтни граници: < 7 pg/ml (ng/L)

5. Материал за изследване: серум (желателно е на гладно).

Литература:

1. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, et al: The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta 2011;1813:878-888 2. salik E, Jaggers B, Glickman SW, et al: Discriminative value of inflammatory biomarkers for suspected sepsis. J Emerg Med 2012;43:97-106 3. Berbari E, Mabry T, Tsaras G, et al: Inflammatory blood laboratory levels as markers of prosthetic joint infection: a systematic review and meta-analysis. J Bone Joint Surg Am 2010;92:2102-2109 4. Gabay C: Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 2:S3 5. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al: Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet 2008;371:987-997 6.Toshio Tanaka,Masashi Narazaki et al :IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct; 6(10)